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在衰老研究领域,有一颗冉冉升起的抗衰新星,17-α-雌二醇,被证明能够延长寿命达19%,在一干抗衰大佬中也毫不逊色! 然而一听到它的名字,不少小伙伴就会自动联想:α-雌二醇=雌激素=丰胸、变美、女性化…… 男同志瑟瑟发抖:这药我用了会不会变成娘娘腔、泰国人妖了?不敢用不敢用…… 女同志跃跃欲试:又能延寿,又能变美,一举两得啊! 打住!!!!!派派在这里必须要为α-雌二醇说两句,打消大家对α-雌二醇的不正确的认知!还α-雌二醇一个清白! α-雌二醇不等于雌激素! 首先,要声明的是,α-雌二醇是雌激素的一种,但它并不等同于雌激素。 小知识:雌激素包括雌二醇、雌酮、雌三醇,其中雌二醇含量最多,活性也最强。雌二醇又可以分为α-雌二醇和β-雌二醇,它们分子式相同,结构不同。 α-雌二醇虽然是雌激素下的一员,但是由于它和雌激素受体结合不强[1],是它的好兄弟β-雌二醇的1/200, 那结合不强了,自然很难发挥雌激素该有的作用,因此认为它是一种非雌化的雌激素,更通俗的理解,补充α-雌二醇不会导致乳房发育、声带变细、男性女性化,女性更加女性化。 这下男同志可以放宽心了吧,而女同志可能会有点失望了,别急,接下去还有更让人傻眼的! α-雌二醇的发家史 17-α-雌二醇抗衰老作用的发现,离不开一个神秘组织的神秘大行动。 2000年美国国家衰老机构提出了一项计划——干预测试计划(Interventions Testing Program,ITP),每年测试3-5个具有抗衰潜能的物质,包括药物、营养素、食品添加剂、植物提取物、激素等,通过足够数量、不同遗传背景的小鼠,三大实验场地,统一的实验标准,试图用最严苛的实验手段来证明这些“抗衰潜力股”是不是真的有用[2]。 而17-α-雌二醇,因为其能够减轻脑缺血大鼠的脑神经细胞损伤情况[3],改善帕金森大鼠的认知功能[4],而入选2009年的检测候选药之一,同期入选的还有阿卡波糖、雷帕霉素II期试验。 令人惊喜的是,α-雌二醇,展现了它惊人的抗衰能力,一点也不逊色于它的同期生。给10月龄大的小鼠在膳食中补充α-雌二醇,能够使雄性小鼠平均寿命延长12%[5],而对最大寿命没有影响,遗憾的是,它对雌性小鼠似乎不起作用。 左图为α-雌二醇对雄性寿命的影响,右图为α-雌二醇对雌性寿命的影响 为了验证2009年的结果的可重复性,实验人员在16年再次进行了同样的实验,只不过16年的实验增加了膳食中α-雌二醇的用量,是2009年的3倍之多,而雄性小鼠平均寿命延长了19%[6]! 而在2021年的实验中,不同于前两次实验仅在年轻的小鼠补充α-雌二醇,2021年的数据显示,在16和20月龄的小鼠(相当于人类中年)膳食中添加α-雌二醇,能够分别提升雄性小鼠平均寿命达19%和11%[7]。这说明不只在年轻时补充17-α-雌二醇有延寿效应,哪怕中年了也为时不晚哦。 α-雌二醇对雄性小鼠寿命的影响,蓝色线条为16月齡小鼠,红色线条为20月龄小鼠,黑线为对照组 传男不传女的秘密 看了上述结果,女同志傻眼了吧,你说说,这α-雌二醇好歹顶着雌激素的名头,却专一地去造福男性! 那么,它为什么对男性如此情有独钟呢? “专一”地改善雄性糖代谢 来自美国密歇根大学的一项研究显示,α-雌二醇能够激活雄性小鼠肝脏mTORC2及其下游信号通路,改善雄性小鼠的胰岛素敏感性,提高葡萄糖耐受能力[8],而在雌性身上则没有这种效果。 雄性小鼠α-雌二醇给药组mTORC2下游信号激活,而雌性小鼠不受影响 从小鼠4月龄开始在膳食中补充α-雌二醇,5个月和18个月之后,腹腔内注射葡萄糖,给药组小鼠与对照组小鼠相比,清除体内葡萄糖能力得到提升,在雌性小鼠身上则没有看到这种效应[8]。 腹腔注射葡萄糖后,不同时间点小鼠体内血糖曲线黑色为无处理对照组,蓝色为α-雌二醇给药组上图为雄性,下图为雌性,实验小鼠包括9月龄及22月龄小鼠 为什么改善胰岛素敏感性,提高葡萄糖耐受能力对雄性小鼠寿命提高有如此大的影响呢?这就不得不提到糖代谢和雄性的渊源了。 有研究显示,不同品种的雄性小鼠和雌性小鼠相比,胰岛素敏感性较低,血糖清除能力也较差[9]。 而且抑制了胰岛素信号通路的某些靶点,如IRS2,mTORC2,导致糖代谢功能异常,会引起雄性小鼠死亡率大大增加,而对雌性小鼠几乎没有影响[10]。 敲除了rictor, mTORC2的组成蛋白,对小鼠寿命的影响,左图为雄性,右图为雌性,蓝线为敲除组,黑线为对照组 在15月龄时,相比于对照组(左图),rictor敲除老鼠(右图)呈现出早衰表现 所以α-雌二醇通过作用于对雄性寿命非常重要、而对雌性而言相对不那么重要的mTORC2信号通路,从而“专一地”延长雄性寿命。 看到mTORC2出现,难免让人想起另一个已经在抗衰领域赫赫有名的mTORC1,作为雷帕霉素的靶点,抑制mTORC1能够延长延寿。 与mTORC1的抗衰功效相反,mTORC2在激活的情况下能够发挥有益的效应,比如目前已证实mTORC2在调控机体糖、脂代谢方面发挥重要作用,mTORC2缺陷会导致小鼠糖、脂代谢异常[11]。当进食后,机体内胰岛素水平升高,激活mTORC2,mTORC2再去磷酸化下游Akt,最终激活FoxO1 和 GSK3α/β,这条通路的激活,促进肝细胞及时通过糖酵解、糖原合成的途径,消耗多余的血糖,恢复血糖的稳定。 “专一”地改善雄性蛋白质代谢 除了改善糖代谢,α-雌二醇还能改善雄性小鼠的蛋白质代谢,增加肝脏氨基酸合成,促进尿素循环[12]。 膳食中补充α-雌二醇提高雄性小鼠肝脏和蛋白质合成相关的氨基酸水平,而对雌性小鼠无影响 “专一”地改善雄性老年的身体机能 α-雌二醇还能够改善老年雄性小鼠的身体机能,如抓力以及四肢协调能力[13],说明除了延长寿命之外,α-雌二醇还能够提高雄性小鼠晚年的生理机能,这对一个健康的晚年来说意义重大。 α-雌二醇改善雄性老年小鼠上肢抓力(上图),改善四肢协调能力(下图)平衡杆试验 最特别的一点是,α-雌二醇发挥它的抗衰功效包括改善糖代谢、蛋白质代谢等,必须是在有“蛋蛋”的情况下,它不仅对雌性不起作用,对阉割的雄性同样也作用全无[12],怎么样,是不是比之前的“欲长寿,先自宫”来说,对男同胞们友好多了呢? 结语 看到这里,各位男同胞是不是对α-雌二醇已经跃跃欲试了?可惜目前关于男性人体试验的研究还未开展,早期在绝经期后女性中进行的临床实验,使用口服的方式,口服剂量最高达70mg,未见有不良事件报道,验证了α-雌二醇对人体的安全性[4]。 希望科学家们能够早日研究出α-雌二醇在男性身上的具体效用,造福广大男同志们。而女同志们也不必灰心,虽然α-雌二醇对我们没有延寿功效,可是我们确实就是比男性在寿命上更有优势,只能说虽然我们享受不到α-雌二醇带来的延寿效益,但: [https://zhuanlan.zhihu.com/p/393894009 延长寿命达19%!这颗长寿仙丹传男不传女!]
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