易获取的小分子重编程配方
2021-9-13
近日，亚马逊（Amazon）创始人、世界首富杰夫·贝佐斯（Jeff Bezos）最新投资了一家名为Altos Labs的初创公司，该公司致力于研究如何逆转衰老过程。Altos Labs主攻方向就是细胞重编程，为此他们邀请了诺贝尔奖获得者山中伸弥加入。2012年，山中伸弥因对“体细胞重编程技术”的研究获得诺贝尔生理或医学奖。
关于细胞重编程技术的发展历史，我在这篇知乎回答里做了简单的科普：
返老还童技术简介
想了解细胞重编程技术的小伙伴先看下这篇回答。
目前，细胞重编程主要有两种方式：
一、基因治疗重编程，通过基因治疗调控细胞中的四个转录因子——山中因子（Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4）的表达从而使细胞重编程。
二、小分子药物重编程，通过小分子药物间接调控山中因子表达从而使细胞重编程。
我在返老还童技术简介里提到，哈佛医学院发现只过表达OSK（Oct3/4、Sox2、Klf4）可以实现返老还童效果而不致瘤，所以对于想要逆转表观遗传的成年人而言，我们只需要使用能够提高OSK表达的药物。
对于非科研工作者来说，大多用于细胞重编程的基因治疗药物和小分子药物都是昂贵且难得的（嗯，我手上倒是有一堆）。
那么有没有便宜、易得、已经广泛用于人体的小分子药物可供选择？作为一名抗衰老技术研发者和抗衰老补充剂爱好者，我还真的能给你们一个合适的配方：
反苯环丙胺（Tranylcypromine）/司来吉兰（Selegiline）
常见用途：抗抑郁药
功能：LSD1抑制剂，LSD1和Oct4/Nanog有相互作用
使用禁忌：不能同时服用富含酪胺的食物；不能与三环类抗抑郁药同用。
相关论文：
LSD1在小鼠胚胎成纤维细胞重编程中的功能研究
Lysine-specific histone demethylase 1 inhibition promotes reprogramming by facilitating the expression of exogenous transcriptional factors and metabolic switch.（赖氨酸特异性组蛋白去甲基酶1抑制通过促进外源转录因子和代谢开关的表达促进重编程）
一些想法：有次，我了解到，上世纪发现，单胺氧化酶抑制剂司来吉兰能够延长小鼠寿命，当时我很惊讶，司来吉兰常见用途是治疗帕金森和抑郁症，原理是通过抑制单胺氧化酶来提高多巴胺，怎么就能延长动物寿命了？而且延寿效果比著名长寿药二甲双胍还好。后来我在学习小分子重编程时，发现单胺氧化酶抑制剂反苯环丙胺被用于重编程，我就想到司来吉兰也是单胺氧化酶抑制剂，是不是也能抑制LSD1，查了下，发现司来吉兰果然是LSD1抑制剂，也难怪司来吉兰能延寿了。
反苯环丙胺和司来吉兰作为抗抑郁药，吃了挺爽的，也容易获取，但注意，服用反苯环丙胺和司来吉兰时不能服用富含酪胺的食物。
丙戊酸 (valproic acid,VPA)：
常见用途：广谱抗癫痫药
功能：介导多能性转录因子Oct4和miR-367的表达
使用禁忌：影响胚胎发育，孕妇不可使用。
相关论文：
VPA对3T3细胞中多能性转录因子和miR-367的影响研究
丙戊酸促进小鼠成纤维细胞重编程机制的研究
探討丙戊酸 (Valproic acid) 活化 Sox2 和 Oct4 promoter 的機制
碳酸锂（ Lithium carbonate）
常见用途：双相情感障碍药物
功能：GSK-3抑制剂，通过典型的Wnt通路来激活Klf4基因表达。
服用禁忌：不可长期服用，长期服用可能会导致甲状腺肿大及低钾血症。
相关论文：
Delayed administration of a single dose of lithium promotes recovery from AKI
The combination of microfracture with induction of Wnt / β- Catenin pathway, leads to enhanced cartilage regeneration.
CHIR99021通过激活Wnt通路维持小鼠F9细胞中Klf4表达
F9细胞中CHIR99021下调Dnmt31基因的机制研究
CHIR99021 enhances Klf4 Expression through β-Catenin Signaling and miR-7a Regulation in J1 Mouse Embryonic Stem Cells
CHIR99021 enhances Klf4 Expression through β-Catenin Signaling and miR-7a Regulation in J1 Mouse Embryonic Stem Cells
PBX1通过AKT/GSK3β/β-catenin轴促进毛囊间充质干细胞增殖和体细胞重编程
WNT/β-catenin信号通路在皮肤衰老中作用的研究进展
备注：碳酸锂可以用常见的保健品成分乳清酸锂（Lithium orotate）代替。
一些想法：GSK-3抑制剂CHIR99021常被用于细胞重编程，但是CHIR99021太贵了且不易获得，所以我们只能用碳酸锂代替了。
总结下以上几种药物对于重编程的作用：反苯环丙胺和司来吉兰促进Oct4表达，丙戊酸促进Sox2 和 Oct4 表达，碳酸锂促进Klf4表达，好了，OSK齐了。
重编程配方补充：
TGF-β抑制剂
Repsox是小分子重编程常用的一款试剂，Repsox通过选择性抑制 TGF-β type 1 receptor增强H4K20me3表达。RepSox能够通过抑制转化生长因子-β(Tgf-β)信号传导，从而诱导Nanog表达，从而成功代替Sox2进行重编程。RepSox诱导重编程不需要染色质重塑。TGF-β抑制剂大多很贵的，但是有一种比较常见易获得的TGF-β抑制剂，那就是鼎鼎大名的雷帕霉素。
相关论文：Rapamycin induces pluripotent genes associated with avoidance of replicative senescence （雷帕霉素诱导与避免复制性衰老相关的多能性基因）
这篇论文发现，雷帕霉素可以激活Oct4、Sox2、Nanog、Tert表达（这可能是雷帕霉素延寿的原因？）。不幸的是，雷帕霉素抑制免疫力和造血功能，所以免疫力低、血小板、红细胞水平低的小伙伴服用雷帕霉素要慎重。（有一种降低雷帕霉素副作用的方式是间隔服用，比如每周服用一次）
α-酮戊二酸
常见用途：抗衰老补充剂、健身补充剂
功能：激活两种去甲基化酶JMJD3和PHF8；调节DNA去甲基化酶TET和DNA甲基化基因Dnmt3a的活性
相关论文：
α-Ketoglutarate Accelerates the Initial Differentiation of Primed Human Pluripotent Stem Cells（α-酮戊二酸促进启动的人多能干细胞的初始分化）
α-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming（α-酮戊二酸通过代谢和表观遗传重编程协调巨噬细胞活化）
The ageing epigenome and its rejuvenation（衰老的表观基因组及其逆转）
Alpha-ketoglutarate affects murine embryo development through metabolic and epigenetic modulations（α-酮戊二酸通过代谢和表观遗传调节影响小鼠胚胎发育）
一些想法：α-酮戊二酸是常见抗衰老补充剂中为数不多真正在小鼠实验中实现较好的延长寿命效果的一种分子了，建议各位抗衰老爱好者一定要安排上这款。建议同时服用上述药物、补充剂（同时搭配抗衰老补充剂豪华套餐，因为有些抗衰老补充剂也可以间接影响表观遗传，比如NAD+前体、AMPK激活剂），以最大可能逆转表观遗传。
备注：药品服用请遵循药品服用说明和医嘱。
