院士：病毒变异后厉害了270倍！
十念生 昆仑钰
摘要：
1、4月19日，中国工程院院士李兰娟团队新发论文：找到新冠病毒19个致病性新突变！变得更能攻击人体，不同变异毒株的致病性和载毒量相差270倍！我们仍然大大低估了新冠病毒的威力！
2、Science 发表了《新冠病毒如何从脚趾到大脑杀死人类》文章，论述了新冠病毒如何攻击人体尤其是主要脏器的（心脏、肺、肝、肾大脑、肠道）。该文对如何理解患者出现的症状，尤其对于早期诊断和理解其病理生理过程、改善预后及康复，有重要价值。
1、李兰娟团队论文重点结论：
新冠病毒株的变异和多样性或被大大低估。不同变异毒株在细胞病变效应和病毒载量方面差异可达270倍。
一种三核苷酸突变能大大增强病毒的复制速率和致病能力，发现这种突变的病人保持了45天的核酸阳性。
研究人员从粪便中分离出了可以复制的活病毒，这与此前报道不同。
2020年1月22日到2020年2月4日之间，研究人员从浙江大学附属医院收治的11名新冠病毒感染患者身上分离了病毒。这些患者年龄从4个月到71岁不等，其中10名患者有过武汉接触史。
研究人员对这11份病人来源的病毒分离株进行了超深度测序，并且同GISAID数据库的1111个基因组序列进行比较。发现这11位患者分离出的病毒共有33个突变，其中19个是首次发现的新突变。
论文写道：尽管在这项研究中，我们只分析了分离自11个病人的病毒，还是观察到了丰富的变异多样性。这表明新冠病毒株的真正多样性仍被大大低估了。新冠病毒已经出现了较多变异，而且相当一部分与适应性有关的突变，就富集在病毒S蛋白和人类ACE2受体结合处的界面。
由李兰娟院士、郑敏、吴南屏，及浙江大学生科院蒋超等人合作，在预印本平台 medRxiv 上发表题为：Patient-derivedmutations impact pathogenicity of SARS-CoV-2 的研究论文。
该论文报告了从11名新冠肺炎患者体内分离得到的新冠病毒都具有至少一个突变，更重要的是，这些新冠病毒株在感染Vero-E6细胞系时，在细胞病变效应和病毒载量方面表现出显著差异，最高可达270倍！
目前，SARS-CoV-2的基因组调查数据显示，单核苷酸变异(SNVs)是十分丰富的，然而，即便多项研究表明SARS-CoV-2在传播过程中发生了广泛的变异，然而，这些突变是否对新冠病毒的传染性和致病性造成影响的相关研究却十分匮乏。
在此项研究中，研究人员从浙江大学附属第一医院的11名COVID-19患者体内分离出SARS-CoV-2，对这些病毒株的基因组进行超深度测序和序列比较分析表明，它们的编码序列中携带1-5个突变。
紧接着，研究人员使这些病毒株感染Vero-E6细胞系，并分析其感染能力。他们发现，这些从患者体内分离得到的新冠病毒株在细胞病变效应（CPE）和病毒载量方面表现出显著差异，最高差异可达270倍！
除此之外，研究人员还观察到这些病毒株在刺突蛋白（S蛋白）上的6种不同突变，包括2种不同单核苷酸变异导致的相同的错义突变。结构分析表明，该突变残基位于S蛋白的S1亚基N末端结构域中的一个柔性环状区域，并且该结构域正好位于与ACE2结合的C端结构域的旁边。
总而言之，在此项研究中，李兰娟院士领导的研究团队提供了直接证据证实：11个分离自病人的SARS-CoV-2病毒株产生了至少一个突变，并且这些突变能显著改变新冠病毒的致病性！
因此，除了不断积累基因组测序数据外，还应尽可能在细胞水平对病毒变异进行监测。更重要的是，新冠病毒疫苗和药物的开发应当考虑到新冠病毒株正在发生的变异，以避免潜在的缺陷。
2、新冠病毒侵入人体和攻击部位及过程
4月17日，Science 发表了其特约撰稿人Meredith Wadman等发表的文章。
新冠病毒侵入人体
COVID-19通常被认为是呼吸道传染病，当载有病毒的飞沫被吸入后，这种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）就会进入鼻腔和咽喉。
根据惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和其他科学家在预印版发表的研究，鼻腔内表面很适合新冠病毒侵袭入人体，因为鼻粘膜内富含称为血管紧张素转换酶2（ACE2）的细胞表面受体。新冠病毒通过与细胞上ACE2的结合在进入到人体细胞。
一旦进入人体细胞内，病毒就会劫持利用细胞器大量繁殖，并入侵新细胞。
随着病毒的繁殖，受感染的人可能会散播大量病毒，尤其是在感染后第一周内。而此时部分感染者没有症状；另外一部分感染者则可能会出现发热、咳嗽、咽痛，以及嗅觉和味觉丧失、或头痛与身体疼痛。
在此阶段，人体与新冠病毒的博弈也开始。如果人体免疫系统未能抵抗新冠病毒，则病毒会沿着气管侵入到肺脏，并引起重症甚至致死性新冠肺炎。肺脏之所以成为新冠病毒的主要靶器官，是因为肺泡中富含ACE2。
新冠病毒对于肺脏的攻击
Reddit网站上u/SuzukiV发表了一个特别好的COVID-19发病机制和病理生理总结。
新型冠状病毒SARS-CoV-2从上呼吸道进入呼吸系统，最终感染肺泡细胞，造成肺泡细胞的血管扩张，微血管和肺泡壁通透性增加，肺表面活性物质减少，同时伴有淋巴细胞和单核细胞浸润。
而重症患者发生肺间质水肿，肺间质有过量液体积聚并溢入肺泡腔内，肺表面活性物质丧失，瘢痕组织形成。
肺表面活性物质丧失造成肺泡塌陷，肺泡的气体交换功能彻底丧失。引发急性呼吸窘迫综合征（ARDS），炎症加重形成全身炎症反应综合症（SIRS）感染中毒性休克和多器官衰竭（MOF）。
多脏器损伤 新冠病毒不仅能对肺脏造成严重伤害，更会影响其他组织脏器。 越来越多的证据显示，部分新冠肺炎患者出现加重，与细胞因子风暴有关。即病毒诱导了过激免疫应答，从而破坏了人体器官。 新冠病毒攻击心脏和影响凝血功能 当意大利布雷西亚的一位53岁女性以突然发作的典型心脏病表现到了急症室的时候，检查显示已有心肌损伤及心脏功能衰竭，但患者冠状动脉造影显示正常，另外一项筛选检查却发现，该患者感染了COVID-19。 类似患者并不罕见，JAMA Cardiology杂志于3月25日发表了中国武汉的一项416例新冠肺炎患者研究结果，显示20% 患者出现心脏损害。另外一项武汉的138例患者研究中，44%患者出现心律不齐。 并且，有研究显示患者可能出现凝血功能异常，4月10日发表在Thrombosis Research杂志的荷兰184例ICU住院患者研究中，有38%患者出现凝血功能异常，斑块脱落后可能会引起肺栓塞或者脑中风。 新冠病毒造成肾脏损伤 纽约大学Langone医学中心的神医学专家Jennifer Frontera博士说：“患者或者死于肺衰竭，或者死于肾衰竭。”为此，她的医院正在开发使用不同机器的透析方案，以支持更多患者。因为肾脏细胞同样高表达ACE2受体，所以成为病毒的另一个重要靶标。 根据一份预印本研究报告，武汉市85例住院患者中有27％患有肾功能衰竭。另一篇研究显示，在武汉市及其附近的近200名住院的COVID-19患者中，有59％的尿液中含有蛋白质和血液，表明肾脏受损。相同的中国预印本报道，患有急性肾损伤的患者死亡的可能性是其他患者的五倍以上。 在一项研究中，从COVID-19尸检的肾脏电子显微镜照片中发现了新冠病毒颗粒，表明存在直接的病毒攻击。但是肾脏损伤也可能是继发性的，呼吸机会增加肾脏损害的风险，抗病毒药物包括瑞昔韦韦也会增加肾脏损害的风险，该药物正在实验中应用于患者。
新冠病毒影响大脑
患者的另一组引人注目的症状集中在大脑和中枢神经系统。Frontera博士说，她医院中5％至10％的COVID-19患者出现神经系统症状而需要神经科医生的评估。“可能低估了COVID-19患者脑损伤的比例”，尤其是因为许多患者使用镇静剂并且使用呼吸机。
Frontera博士曾见过患有脑炎性脑炎、癫痫发作和“交感神经风暴”的COVID-19患者，这种免疫反应是细胞因子风暴的大脑形式。还有患者会暂时失去意识。其他人有中风、有许多人报告嗅觉丧失。
重症监护医生Robert Stevens说，ACE2受体存在于神经皮层和脑干中。但尚不清楚新冠病毒在什么情况下会穿透大脑并与这些受体相互作用。
4月3日，日本研究小组发现一名发展为脑膜炎和脑炎的COVID-19患者的脑脊液中发现了新冠病毒，这也表明它可以侵入到中枢神经系统，并导致脑膜炎或脑炎。
一名患有COVID-19的58岁女性患了脑炎，导致大脑组织受损（箭头） 匹兹堡大学医学中心的神经病学家Sherry Chou开始组织一个包括50个研究中心的全球性研究，以提取神经科数据。
Chou推测了可能的入侵途径：通过鼻子，然后向上并通过嗅球（解释了嗅觉丧失）-从而侵入大脑。 新冠病毒累及肠道
3月初，一名71岁的密歇根州女性从尼罗河游船返回，出现血性腹泻、呕吐和腹痛。最初，医生怀疑她患有常见的胃肠道感染，例如沙门氏菌。但是在她咳嗽后，医生用鼻拭子检查到新冠病毒。患者粪便样本中病毒RNA阳性，在内窥镜检查中发现结肠损伤迹象，都表明该病毒感染了胃肠道。
越来越多的证据显示，新冠病毒与其表亲SARS病毒一样，可以感染下消化道的内壁，那里重要的ACE2受体丰富。在多达53％的患者粪便样本中发现了病毒RNA。
AJG联合主编洛杉矶的Cedars-Sinai医学中心的Brennan Spiegel说，最近的报告表明多达一半的患者（平均每个研究中有20％）会出现腹泻。
其他脏器
肠道不是疾病行进身体的终点。例如，虽然尚不清楚该病毒直接侵入眼睛，但多达三分之一的住院患者会发展成结膜炎，即出现球结膜水肿。
