湖北大学李珊珊团队发现调控端粒稳定性的新机制
枫叶 iNature 2021.1.28
端粒被组织成异染色质结构，维持沉默异染色质是染色体稳定所必需的。端粒异染色质如何响应刺激而动态调节仍然未知。丙酮酸激酶Pyk1形成SESAME（含丝氨酸反应性SAM的代谢酶复合物）复合物，通过磷酸化组蛋白H3T11（H3pT11）来调节基因表达。
2021年1月26日，湖北大学李珊珊团队在Nature Communications 在线发表题为“Metabolic regulation of telomere silencing by SESAME complex-catalyzed H3T11 phosphorylation”的研究论文，该研究确定了SESAME在调节端粒异染色质结构中的功能。
SESAME使端粒处的H3T11磷酸化，从而维持SIR在端粒处的复杂占据，并保护Sir2免受自噬降解。此外，SESAME催化的H3pT11直接抑制自噬相关基因的表达，以进一步防止自噬介导的Sir2降解。通过促进H3pT11增加Sir2蛋白水平并增强端粒沉默。H3pT11的丢失会导致Sir2减少，并导致按时间顺序老化的端粒沉默受损。在一起，该研究提供洞察沉默的异染色质动态调节的组蛋白修饰和自噬响应细胞代谢和衰老的动态调节。
真核基因组被组织成不同的常染色质和异染色质结构域，分别包含大量的活跃转录区和转录沉默区。细胞发育和分化需要维持细胞内常染色质和异染色质的完整性。在出芽酵母中，异染色质位于三个主要位点，包括沉默交配型基因座（HML和HMR），端粒和核糖体DNA（rDNA）。这些区域附近的基因受到转录抑制，也称为位置效应变异，在高级生物中高度保守。这种转录沉默异染色质的正确组织对于维持端粒长度，基因组完整性和染色体分离保真度很重要。沉默染色质的破坏或丧失可能导致染色体不稳定，肿瘤发生和细胞衰老的标志性和成因因素。
酵母端粒上的沉默异染色质是通过装配沉默信息调节剂（SIR）复合物（Sir2 / Sir3 / Sir4）并逐步沿着染色质扩散而形成的。在此过程中，Rap1和酵母Ku复合物将Sir4募集至顺式作用的沉默子元件。然后，Sir4募集Sir2（一种高度保守的NAD +依赖性组蛋白去乙酰酶（HDAC））以使H4K16去乙酰。H4K16的去乙酰基为Sir3产生一个高亲和力的结合位点，然后再募集更多Sir4和Sir2。Sir2介导的H4K16去乙酰化和Sir3募集的循环允许SIR复合物的形成及其沿端粒区域的传播，从而使端粒近端DNA不受转录机制的影响，导致转录抑制。
SIR复合物向转录活性染色质的扩散被H4K16ac拮抗，H4K16ac充当异染色质-常染色质边界。除H4K16ac外，还显示Dot1催化的H3K79me3和Set1催化的H3K4me3抑制SIR复合物向常染色质区域的扩散。这些修饰主要发生在常染色质区域，因此间接影响异染色质结构。
沉默的异染色质响应外部和内部刺激而动态调节。在衰老过程中，在果蝇，秀丽隐杆线虫和哺乳动物干细胞中观察到了异染色质的整体丧失。通过在出芽酵母中将温度提高到23–37 C范围内，端粒沉默得以增强。端粒沉默也受细胞代谢状态的影响。在衰老过程中，当碳源耗尽时，长寿命的静态细胞将其端粒分组到位于细胞核中心的独特焦点或超簇，这与更稳定的端粒沉默相关。有人提出通过葡萄糖消耗限制热量（CR）以增加NAD + / NADH并增强Sir2活性，从而促进端粒沉默。但是，葡萄糖缺乏对Sir2活性和端粒沉默也没有显著影响。这些结果表明葡萄糖代谢和端粒沉默之间的关系是复杂的。
据报道，一些代谢酶易位进入细胞核，在细胞核中调节端粒沉默。例如，甘油醛3-磷酸脱氢酶（Tdh3）通过维持NAD +核水平来增强端粒沉默，表明调节端粒沉默的是核NAD +而不是全局NAD +变化。谷氨酸脱氢酶1（Gdh1）可以转移到细胞核中，并可能通过降低核α-酮戊二酸水平来维持端粒沉默。所有这些结果强调了代谢酶在调节端粒沉默中的重要性。
先前研究发现糖酵解酶丙酮酸激酶（Pyk1）可以转运到细胞核中，发挥非代谢功能。Pyk1使组蛋白H3T11（H3pT11）磷酸化，以抑制400 kDa复合物SESAME的表达，该复合物包含丝氨酸代谢酶，SAM合成酶和乙酰基CoA合成酶。糖酵解和丝氨酸代谢刺激SESAME磷酸化H3T11，并使细胞对氧化应激产生抗性。
在这项研究中，通过检查SESAME和H3pT11的全基因组结合谱，该研究意外地发现SESAME在端粒处结合以磷酸化H3T11。SESAME催化的H3pT11保持端粒沉默，促进端粒上SIR复合物的结合，并防止自噬介导的Sir2降解。该研究还揭示了SESAME磷酸化H3T11对细胞代谢和衰老的反应，对端粒沉默异染色质组装的动态调节。
