大脑可塑性
原创：黄必录
在过去将近一个世纪里，大多数科学家认为，人类的大脑神经元在儿童时期以后就不会再生。但是，大脑每天都有很多神经元会因为DNA突变和细胞衰老等原因而失去正常功能，这些异常或衰老的神经元需要靠免疫细胞清除掉。2015年6月1日，《自然》杂志报道，弗吉尼亚大学医学院的研究人员颠覆性地发现，大脑内存在免疫系统的淋巴管。2017年7月，《自然》杂志报道，哥伦比亚大学医学研究中心的研究人员发现T细胞能进入大脑组织中清除异常的神经元。
2019年《自然》杂志报道，斯坦福大学的研究人员在老年小鼠中也发现，免疫细胞竟然会突破血脑屏障入侵大脑，与同一脑区在血管内的T细胞相比，进入脑的T细胞会释放干扰素γ，干扰神经干细胞增殖。（参考文献：Ben Dulken et al., (2019) Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic nichesNature. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1362-5）。
在大脑中也发现有细菌、真菌和病毒，因此，血脑屏障并非坚不可摧。由于大脑中存在异常的神经干细胞、神经元和微生物，免疫细胞必须要能进得去才能消灭它们，因此，我认为，免疫细胞进入大脑是有好处的，可以清除突变、癌变的神经干细胞、神经元和微生物。干扰素γ通常是T细胞在识别抗原后产生的，进入脑的T细胞会释放干扰素γ可能说明了T细胞正在清除异常的神经干细胞、神经元和微生物。
当然，清除掉的神经元必须再补充上去，脑组织中的众多神经元就象头发一样，每天都有一小部分死亡脱落，也有相应的数量再生补充上去，以达到数量上的相对平衡。
1999年10月15日《科学》杂志报道，格罗斯教授发现，给10只高级猿猴--印度恒猴注入一种能被新生神经细胞吸收的物质，然后用示踪剂进行跟踪，发现大脑的两个侧脑室能不断生出新的神经胞，新生成的神经细胞再沿着一定路线，经过大约7天迁徙到大脑皮层里，就同其它神经细胞建立起信号连系。Peterson报道，年轻的成年啮齿动物大脑中，每天约有80000个或表示为嗅球总神经元数的1%的新神经元产生。神经元中蛋白质每天更新1/3。
天然的神经干细胞位于大脑深处（脑室下区和海马体），为了修复大脑皮层的损伤，这些细胞要进行一些远距离的迁移。
西班牙马德里自治大学的分子生物学家Maria Llorens-Martin领导的研究发现，人类直到90岁大脑中的神经细胞也会再生，论文于2019年3月26日发表在《自然-医学》上。
科学家推测，大脑神经再生的机制应该是大脑中存在着神经干细胞。2000年，日本大阪大学和美国康奈尔大学的科学家首次从人脑中分离出神经干细胞。
研究发现，神经干细胞的数量越多，SNAP25蛋白水平越高（其中比较典型的是突触小体相关蛋白SNAP25，其分子量为25 kDa），认知功能越好（参考文献：Ramos-Miguel, A., Jones, A.A., Sawada, K., Barr, A.M., Bayer, T.A., Falkai, P. Schneider, J.A., Bennett, D.A., and Honer, W.G. (2018). Frontotemporal dysregulation of the SNARE protein interactome is associated with faster cognitive decline in old age. Neurobiol. Dis. 114, 31–44.）。这是因为，越年轻，神经干细胞越多，越年轻的神经元，合成SNAP25蛋白越快。
神经元每天都有再生和死亡，但随着年龄增长，死亡数量越来越大于再生。除了上述进入脑的T细胞释放的干扰素γ会影响神经干细胞增殖外，主要原因还是神经干细胞本身的衰老，这是导致大脑衰老的根本原因。例如，2001年，美国科学家发现，成年人的神经干细胞的生长速度比出生11周的婴儿慢70倍。
通常认为，大脑内的细胞死亡是一个迅速且不可逆转的过程。然而，美国耶鲁大学科学家于2019年4月18日发表在《Nature》上的研究发现对长期以来关于死亡后某些大脑功能停止的时间和不可逆转性的假设提出了挑战。他们在猪死后4小时将其大脑的血管系统连接起来，使用他们称之为BrainEx的系统循环。这是研究团队专门开发用以保护脑组织体外脉冲灌注系统，配以基于血红蛋白、无细胞的、非凝固的、回声性和细胞保护的灌流液，它能促进缺氧恢复，减少再灌注损伤以及防止水肿，并在代谢上支持大脑的能量需求。随后，他们发现神经细胞的完整性得到了保留，以及一些神经元、胶质细胞和血管细胞的功能也得以恢复。虽然治疗后的大脑缺乏与正常大脑功能相关的任何可识别的全局脑电活动信号。
中风等脑部疾病通常会导致脑组织坏死，而脑组织却没有很强的再生能力。因此一旦坏死，病灶部位往往会形成空洞。针对这一问题，加州大学洛杉矶分校的团队发明出一种生物工程胶体，可使中风后的小鼠受损脑部重新生长出神经元和血管。这种胶的成分包括可刺激脑部生长的分子，以及抑制炎症反应的分子。小鼠实验中，在注射该胶体16周以后，中风留下的空洞内生长出了新的脑组织，其中包含正常的神经网络。同时，小鼠的运动行为也增长显著。而胶体最终会被机体吸收，不会在脑中残余。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41563-018-0083-8
中国科学家对成年恒河猴的胸部脊髓进行了部分切断，然后将壳聚糖-NT3化合物投递到这个1厘米的空隙中，获得脊髓再生成功。壳聚糖作为基质支架承载着NT3，并在一段较长的时间内逐渐地将NT3释放到受损位置。在小鼠研究中，装载NT3（神经营养因子）的壳聚糖基质支架能够抑制炎症细胞并诱导内源性神经干细胞增殖、分化并最终形成神经元网络，能够与大脑传导神经信号。研究成果于2018年5月29日已发表在《PNAS》上。虽然该研究主要关注于急性损伤，但是研究人员认为它也可以被应用于慢性脊髓损伤。
大脑记忆是全息性的，不会因为个别神经元死亡和新生而导致记忆被全部清空，只是不重要的记忆信息越来越模糊而已。就象全息照片一样，不会因为撕碎而看不到图像，只是照片的碎片越小，图像越模糊，也就是说，一个人的大脑和意识不存在“特修斯之船”的问题。因此，移植神经干细胞不会造成原有记忆的丧失。对于重要的记忆信息，大脑会选择性强化巩固。
记忆的存储是通过神经突触物理连接来实现的。20 世纪 80 年代前后，人们发现神经细胞膜上的一种蛋白质，叫N-甲基-D-天冬氨酸受体或者 NMDA 受体，我们干脆就叫它“裁判蛋白”。当裁判蛋白表达升高时，能够启动一系列生物化学变化，最终让突触变大变强，让两个神经细胞之间的连接更紧密。而要让它工作却很困难，需要突触前后的两个神经细胞差不多同时开始活动，轮番呼唤，裁判蛋白才会开始工作。提高小鼠裁判蛋白表达，小鼠学习记忆更快，降低裁判蛋白表达，小鼠失去学习记忆。例如，20 世纪 90 年代，普林斯顿大学的华人科学家钱卓利用基因工程学的技术，让小老鼠的大脑“海马体”无法生产裁判蛋白。结果，这样的小老鼠就失去了学习能力。在小鼠的海马体中生产了超量的“裁判”蛋白。这些小鼠初看起来和它们的正常同伴毫无区别，但是如果把它们扔进浑浊的水池中，它们会比同伴更快地意识到水池的中央有一个足以歇脚喘气的“暗礁”，也能更快地记住这个暗礁的具体方位。如果把它们扔进一间昏暗的小房间，刺耳的铃声伴随着从脚底传来的电击刺痛，这些小老鼠也会更快地意识到铃声和刺痛之间的关联，每次听到铃声都会吓得一动不动。β淀粉样蛋白是正常生理必须的蛋白，可溶形式的前β淀粉样蛋白会刺激星形胶质细胞吞噬突触[Astrocytes eat connections to maintain plasticity in adult brains：https://medicalxpress.com/news/2020-12-astrocytes-plasticity-adult-brains.html]，以此删除记忆，给大脑学习新知识清理出空间。
2020年2月7日，浙江大学医学院谷岩研究员课题组和王朗副研究员课题组合作（论文共同第一作者为医学院2016级博士生王超和2017级博士生岳惠敏）在Science上发表文章Microglia mediate forgetting via complement-dependent synaptic elimination,首次发现用于免疫的小胶质细胞通过清除突触而引起记忆遗忘，并且进一步发现补体信号通路参与了小胶质细胞介导的遗忘，并且依赖于记忆印迹细胞的活动（可能是是形胶质细胞，而非小胶质细胞[Astrocytes eat connections to maintain plasticity in adult brains：https://medicalxpress.com/news/2020-12-astrocytes-plasticity-adult-brains.html]）。
在脑内只存在两类干细胞（或前体细胞）：神经干细胞（neuralstem cell, NSC）以及少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）。前者可分化成神经细胞和星形胶质细胞（astrocyte），后者可分化为少突胶质细胞（oligodendrocyte）。2014年来自加州大学欧文分校的研究人员在小鼠脑内发现了惊人的细胞再生现象，改写了脑内细胞再生的认知。KimGreen团队通过特异性抑制集落刺激因子1受体（colony-stimulatingfactor 1 receptor, CSF1R）的方式几乎完全消除脑内的小胶质细胞（>99%）【Elmore,M.R., et al., Colony-stimulating factor 1receptor signaling is necessary for microglia viability, unmasking a microgliaprogenitor cell in the adult brain. Neuron, 2014. 82(2): p. 380-97.】。因此，要使衰老的大脑回春，至少要移植3种成体干细胞。［1. Huang, Y., et al. Dual extra-retinal origins of microglia in the model of retinal microglia repopulation. Cell Discov 4, 9 (2018).
2. Huang, Y., et al. Repopulated microglia are solely derived from the proliferation of residual microglia after acute depletion. Nature neuroscience 21, 530-540 (2018).］
睡眠的作用就是清除突触中暂存的信息，以便再学习腾出暂存空间，原理和手机清除内存的垃圾信息一样。-原创：黄必录，欢迎转载
编辑于 2020-12-30
