向天生短命生物请教延寿技巧真的靠谱？不如看看长寿动物的做法
原创 时光派研究院 时光派 2021-6-5
编者按
本文由「时光派研究院」译自科普期刊Knowable Magazine五月推出的长寿动物不老奥秘，作者Bob Holmes质疑了现有的抗衰老研究对象（果蝇、蠕虫、小鼠），认为研究这些天生短命的物种，很难大幅改变人类的寿命。于是，他从进化、基因、代谢、表观遗传时钟出发，为读者揭开了蝙蝠、裸鼹鼠、露脊鲸等长寿动物的不老奥秘。
原文链接：
https://knowablemagazine.org/article/
health-disease/2021/genetic-tricks-
longest-lived-animals
近些年来，抗衰老领域正在高速蓬勃发展，每年，全球的各类抗衰老公司、实验室都能豪揽近千亿美金的投资。由此看来，抗衰老研究无疑已是大势所趋，可是，在实验室频传捷报的同时，真正实现人类延寿却还遥遥无期，部分年纪不小的抗衰爱好者不禁有些心焦。
那么，向天生短命的生物：果蝇（一个多月）、秀丽隐杆线虫（2～3周）、小鼠（1.5～3年）请教延寿技巧真的靠谱吗？
在回答这个问题之前，我们先分析一下为什么研究人员要选择上述寿命较短、体型较小的动物作为研究对象：
●个头小=方便进行数据监测+培育简单+适合大批量实验；
●寿命短=试验周期短+快速出成果+容易吸引投资；
有优点自然也有缺点，果蝇、蠕虫、小鼠这些动物模型与人类差异巨大，依据衰老的经典遗传学派的“一次性体细胞假说”（生物能利用的能量和资源有限，需要在快速繁殖和维持强健身体之间做出选择），它们更追求繁衍后代而不是健康长寿。通过研究这些短命鬼来延长人类寿命，总让人暗自嘀咕，感觉不太靠谱！
于是，一小撮研究人员转移了目标，开始研究一些极为长寿的生物，特别是那些远比同类或相似物种长寿的动物，希望通过探究它们的长寿机制（基因或途径），找出有益于人类延寿的因素。
体型大/代谢慢=活得久
不同物种的衰老速度各不相同。一般来说，哺乳动物的寿命符合两条基本原则，即体型越大，寿命越长或代谢越慢，寿命越长。但这并非没有例外：
比如裸鼹鼠的寿命（>35岁）就是小鼠的10倍；
世界第二大哺乳动物露脊鲸可活200岁，这是科学家根据其体型做出的预估寿命的两倍；
以及动物界的最强“寿星”之一：蝙蝠
蝙蝠不是寿命最长的哺乳动物，但换算下来，蝙蝠的寿命却极为惊人。
以布氏鼠耳蝠为例，都柏林大学的生物学家Emma Teeling发现，她抓获的这头只有小鼠1/3（体重7g）的小家伙，居然已经在野外存活了41年！并且仍旧活蹦乱跳，毫不显老。“这大约相当于人类的240-280岁，可它却几乎没有任何衰老迹象！”她感叹道。
对比一下：
图 1 韦蝠王（40多岁的刘长生饰）
图 2 布氏鼠耳蝠的40多岁
蝙蝠这种唯一会飞的哺乳动物，体型不大，快速飞行时的新陈代谢率又超高（高烧40度，心跳一秒17次，仍坚持上台表演空中劈叉），按理说应该蹦跶不了几年。然而，它的寿命却完全违背了上述两大原则，而且还无惧癌症。
图 3 飞翔时无处安放的小脚（空中劈叉）
为揭露其中的奥秘，相关研究者正从两个角度展开思考：
- No.1
有些物种长寿，而另一些物种短命，这其中是否有进化的原因？
一个物种在预防或修复衰老损伤上投入多少能量，取决于投入产出比。小鼠天敌众多，很难寿终正寝，因此在预防、修复衰老损伤上只愿投入很少的能量，这种低投资使得小鼠的老化速度相当之快。
相比之下，常年居于地下的裸鼹鼠，无需担心掠食动物的袭击，在修复衰老损伤上的投入的能量较多，因此寿命10倍于小鼠。同理，体型庞大的动物和会飞的蝙蝠、鸟类都不太可能成为肉食动物的午餐，这类动物会倾向于加大修复衰老损伤的能量投入，延长自己的存活时间。
图 4 2020年11月，一只69岁的“高龄产妇”（夏威夷信天翁）在太平洋中途岛环礁产卵
- No.2
长寿物种怎样成功延缓衰老？
这个问题是抗衰老领域的关注重点。现有研究发现，长寿物种的分子损伤积累速度比短命物种慢。例如，Calico（谷歌旗下的衰老研究机构）的比较老年病学专家Rochelle Buffenstein发现，裸鼹鼠的蛋白质比其他哺乳动物更稳定。这是因为裸鼹鼠体内有着高度活跃的蛋白酶体，它们可以处理错误折叠蛋白，并直接影响某些重要蛋白质的更新。这些蛋白酶体在面对氧化应激（由细胞内的活性氧分造成的应激反应，是细胞功能减退的主要诱因）时会变得尤为活跃。相比之下，小鼠的蛋白酶体效率较低，因此会积累更多的受损蛋白质，影响细胞的正常工作。
依据罗彻斯特大学生物学家Vera Gorbunova的研究，在比较18种啮齿类动物修复DNA双链断裂损伤的效率时，长寿物种的基因修复效率优于短命物种。而长寿物种的DNA修复主要由SIRT6负责，它是长寿蛋白Sirtuins家族的一员。此外，Gorbunova教授还发现，一般而言，寿命越长的物种的核糖体越准确。裸鼹鼠的核糖体（负责将遗传密码转换成氨基酸序列并从氨基酸单体构建蛋白质聚合物）就异常准确，其出现的错误只有正常核糖体的十分之一。
图 5 很丑很长寿的裸鼹鼠（因为丑到掠食动物没胃口而长寿？）
长寿动物的表观遗传时钟
随着动物的衰老，不仅基因会受损，基因的激活也会出现问题。决定了基因激活时机的是名为甲基的化学标签，它们附着在控制基因活动的位点上。但随着时间的推移，这些标签（表观遗传标记）的出现逐渐变得不规律，导致基因的激活不再准确。“表观遗传时钟之父”Steve Horvath及其团队，已可通过评估散布在基因组周围的近800个甲基化位点的状态，评估个人的表观遗传年龄，并为他们所研究过的192种哺乳动物，设计了“普适性表观遗传时钟”。
但是，寿命较长的哺乳动物的表观遗传标记更加稳定，这意味着它们的基因可能更长时间的保持年轻状态。以蝙蝠为例，寿命最长的蝙蝠，其甲基化的变化速度通常也是最慢的，而寿命较短的物种，其甲基化的变化速度往往很快。
长寿蝙蝠的基因更稳定
图 6 对于寿命不同的26种蝙蝠，研究人员将DNA甲基化率(基因活动被扰乱的速度指标)与“长寿商”(动物相对于同体型的典型哺乳动物的寿命)进行了比较，发现更擅于调节自身基因活动的蝙蝠，其寿命往往更长。
随着研究深入，Horvath发现，不管动物样本的年龄是大是小，他都可以通过某些甲基化位点预测这个物种的寿命。而这些与寿命相关的甲基化，又大多与影响生长发育的基因有关。Horvath希望借助这项研究，找到调控寿命和衰老的关键基因。
先进的分子技术已成为研究人员手中的强力工具，可借其找出长寿个体与普通个体的差异。目前潜力较大的，是一项可对信使RNA（mRNA）进行测序的技术，它能揭示基因组中的哪些基因在特定时间处于激活状态。这种测序可提供一个动态的细胞活动视图。通过对不同物种的组织细胞进行测序，研究者发现了许多基因在细胞功能维护（DNA修复、抗氧化、排毒等）上的差异。
其他途径
前文提及的研究布氏鼠耳蝠的生物学家Emma Teeling，也对法国多个栖息地的大鼠耳蝠，开展了长达八年的转录组测序研究，以追踪大鼠耳蝠的转录组是否会随着年龄变化而变化，并将之与小鼠、狼、人的数据进行比对。结果发现，大鼠耳蝠并不会随着衰老而出现调节失调，相反，随着年龄增长，它体内与DNA修复相关的mRNA分子会越来越多，身体修复能力也变得更强。她还发现了23个目前仅在大鼠耳蝠身上会随年龄增长而愈发活跃的基因，这可能成为一个全新的研究途径。
通过衰老的比较研究，我们逐渐认识到，不同的物种的长寿秘诀可能各不相同。例如，虽然所有长寿的哺乳动物都可以推迟癌症的发病，但大象依靠拷贝数是人类20倍的抑癌基因TP53，将患癌死亡率降到了5%以下；裸鼹鼠凭借体内的高分子透明质酸获得了抗癌能力；而露脊鲸则加强了自身的DNA修复途径。
图 7 1889年的捕鲸图。科学家估计露脊鲸的寿命至少有200年，远远超出根据其体型做出的寿命评估。它的长寿奥秘之一是高度活跃的DNA修复过程，可显著减缓基因组的损伤积累。
在科研人员看来，各种长寿动物的众多延寿途径会给研究带来更多挑战，也会让研究更加有趣，还会让他们更有可能无意间发现可用于人类延寿的物质。
研究这些长寿动物会加快人类延寿研究的步伐吗？这类研究是不是优于传统的以小鼠、果蝇、蠕虫为对象的研究？没有人知道，但现有的实验结果，已经证明这个方向的确具有研究潜力。只是，以长寿动物为对象的抗衰老研究想要得出结果，一般都会耗费大量时间，这对于投资人来说，可能有些难以接受。
